在KRAS/p53突变型PDAC中抑制富含胞嘧啶的外显子亚型可降低肿瘤生长，且p53突变型PDAC对剪接体抑制剂较为敏感。该发现揭示了前列腺癌抗雄激素抵抗的旁分泌机制，或可用于临床治疗。ROS通过NRF2以细胞自主和非自主的机制驱动HCC。HPCS与人类癌症的低生存率有关，并在小鼠体内显示出化疗耐药性，或可成为治疗靶点。表明单细胞表观基因组学可成为研究肿瘤进展的机制和关键生物标志物的新工具。
撰文 | 章台柳
导 读
2020年8月10日，Cancer Cell 的第2期38卷发表了6篇研究类文章、1篇综述文章并对近期发表的热点文章进行解读。研究类文章涉及白血病干细胞的自我更新、p53突变导致mRNA剪切改变、肿瘤抗药性机制、肿瘤抑制因子PKCλ/ι以及肿瘤进展的单细胞水平研究。综述文章主要对肿瘤如何应对氧化应激进行探讨。
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2020年6月18日，澳大利亚新南威尔士大学的Jenny Y. Wang发表文章Targeting RSPO3-LGR4 Signaling for Leukemia Stem Cell Eradication in Acute Myeloid Leukemia，发现急性髓系淋巴癌（AML）中，经典WNT信号通路的正向调控因子RSPO-LGR4上调自我更新的关键基因，对于白血病干细胞（LSC）的自我更新非常重要。其中RSPO2/3作为干细胞生长因子阻断原发性AML患者原代细胞的分化，促进增殖；RSPO受体LGR4被表冠遗传调控上调表达，并与HOXA9协同促进异常的自我更新。临床级anti-RSPO3抗体阻断RSPO3-LGR4的互作可抑制AML患者来源的异种移植物的自我更新，并诱导分化，但不影响正常的造血干细胞，或为HOXA9依赖性白血病提供治疗方法。
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2020年6月18日，纪念斯隆·凯瑟琳癌症中心的Luisa F. Escobar-Hoyos 和 Steven D. Leach合作发表文章Altered RNA Splicing by Mutant p53 Activates Oncogenic RAS Signaling in Pancreatic Cancer，发现在胰腺导管腺癌（PDAC）中，p53突变增加剪接调节因子hnRNPK的表达，促进RAS家族成员的负向调节因子GAP偏向保留富含胞嘧啶的外显子的剪接形式，这导致GAP失去与细胞膜的结合，导致KRAS活性增强。在KRAS/p53突变型PDAC中抑制富含胞嘧啶的外显子亚型可降低肿瘤生长，且p53突变型PDAC对剪接体抑制剂较为敏感。研究或为KRAS和p53突变协同驱动PDAC发展提供了新机制。
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2020年7月16日，纪念斯隆·凯瑟琳癌症中心的Xuejun Jiang、Philip A. Watson和 Charles L. Sawyers合作发表文章Tumor Microenvironment-Derived NRG1 Promotes Antiandrogen Resistance in PROState Cancer，发现癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌神经调节蛋白1（NRG1），通过激活HER3促进小鼠模型和前列腺类器官培养中肿瘤细胞对抗雄激素治疗的抵抗。使用临床级阻断抗体对NRG1/HER3轴进行药物阻断可提高肿瘤对抗激素治疗的敏感性。对castration耐药的前列腺癌患者其肿瘤NRG1活性增加，对第二代抗雄激素治疗的反应较差。该发现揭示了前列腺癌抗雄激素抵抗的旁分泌机制，或可用于临床治疗。
梅奥诊所医学与科学学院的Haojie Huang发表了对本文的解读文章 Microenvironment-Mediated Resistance to Anti-Androgen Therapy。
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2020年6月25日，康奈尔医学院的Jorge Moscat发表文章PKCλ/ι Loss Induces Autophagy, Oxidative Phosphorylation, and NRF2 to Promote Liver Cancer Progression，氧化应激在肝脏组织损伤、肝癌（HCC）的起始和进展中具有重要作用，研究发现肝脏细胞中缺失PKCλ/ι促进自噬和氧化磷酸化，导致ROS产生。ROS通过NRF2以细胞自主和非自主的机制驱动HCC。PKCλ/ι在较为复杂的致癌过程中是一种肿瘤抑制因子，PKCλ/ι水平与HCC的组织学肿瘤分级呈负相关。
德国癌症研究中心的Pierluigi Ramadori和Mathias Heikenwalder发表了对本文的解读文章 PKCλ/ι Loss Induces Metabolic Reprogramming in Liver Cancer: Hitting Two Birds with One Stone?
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2020年7月23日，MIT的Tyler Jacks、Aviv Regev和纪念斯隆·凯瑟琳癌症中心的Tuomas Tammela合作发表文章Emergence of a High-Plasticity Cell State during Lung Cancer Evolution，对遗传编辑的肺癌小鼠从癌前增生到腺癌的7个阶段进行单细胞转录组分析，发现转录状态的多样性随时间的推移而增加，在肿瘤和小鼠之间可重复，并且细胞状态的异质性很大程度上与遗传变异无关。计算预测癌细胞状态转变是通过具有高分化和生长能力的可塑性细胞状态（high-plasticity cell state，HPCS）介导的，而从小鼠肿瘤和人源性异种移植物中分离的HPCS细胞展现出高分化和增殖能力。HPCS与人类癌症的低生存率有关，并在小鼠体内显示出化疗耐药性，或可成为治疗靶点。
德州大学西南医学中心的Benjamin J. Drapkin发表了对本文的解读文章 Studying Lineage Plasticity One Cell at a Time。
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2020年7月23日，MIT的Tyler Jacks和Jason D. Buenrostro合作发表文章Epigenomic State Transitions Characterize Tumor Progression in Mouse Lung Adenocarcinoma ，利用单细胞表观基因组学对小鼠肺腺癌（LUAD）的染色质状态转变进行研究，鉴定出一个代表细胞特性的丧失和转移状态进展的表观遗传连续体，并定义出共同可及的调控程序，推断出这些细胞状态的关键激活和抑制染色质的调节器。在这些共同可及的程序中，确定一个转移前的转变程序，特征是RUNX转录因子的激活，介导细胞外基质重塑促进转移，可用于预测人类LUAD患者的生存力。表明单细胞表观基因组学可成为研究肿瘤进展的机制和关键生物标志物的新工具。
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本期Cancer Cell 还对3篇近期文章进行点评，美国国家癌症中心的Curtis C. Harris发表Cancer-Type-Specific Bacteria: Freeloaders or Partners?，对Nejman等近期发表在Science的文章进行解读，通过对1500多个肿瘤样本进行研究寻找肿瘤微生物组和活菌标记物，而临床生物标志物和代谢途径相关的肿瘤间和细胞内特征或为细菌在致癌过程中作用提供线索。意大利米兰大学的Giuseppe Curigliano发表Cancer Patients and Risk of Mortality for COVID-19，对近期发表在Lancet和Lancet Oncology的两篇文章进行解读，罹患严重SARS-CoV-2感染的癌症病人死亡率更高，而死亡风险增加相关的常见独立因素包括年龄、吸烟史、合并症数量、更晚期的癌症状态和活动性癌症。加拿大麦吉尔大学的Daniela F. Quail和Jonathan D. Spicer合作发表Neutrophil DNA Webs Untangled，对Yang等近期发表在Nature上的文章进行解读，中性粒细胞胞外陷阱（NET）介导的机制可以直接增强癌症细胞的侵袭性和增殖特性。
英国邓迪大学的John D. Hayes发表综述文章Oxidative Stress in Cancer，对活性氧ROS影响肿瘤进化，肿瘤细胞如何在不同阶段适应氧化应激等进行详细探讨。
