染色体是细胞核中载有遗传信息的物质，主要由DNA和蛋白质组成。此外，在筛查低风险、未接受穿刺诊断的孕妇中，约有4到6名唐氏儿被漏诊。目前，绝大多数地方的收费标准已经低于这一费用临界点，广东省深圳市已将NIPT纳入医保报销。
3月5日凌晨，国际权威学术杂志《自然》期刊《医学遗传学》发表了我国学者完成的一项重要研究成果，该研究为一项扩展性无创DNA产前检测技术（NIPT Plus）覆盖更多染色体异常疾病找到了强有力的证据；有望在产前出生缺陷防治工作中，促进扩展性胎儿游离DNA（cfDNA）检测的临床应用，使更多染色体异常疾病的产前筛查成为现实。这一研究成果很快得到全球同行的高度关注和认可，引发了各界对无创DNA产前检测的重视和期望。
出生缺陷防治——
产前筛查是一道重要“关卡”
2012年原卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告》指出，我国的出生缺陷发生率约为5.6%，与世界中等收入国家平均水平接近；但由于人口基数大，每年新增出生缺陷病例总数庞大,达到约90万例，已成为影响儿童健康和出生人口素质的重大公共卫生问题。中南大学医学遗传学研究中心、中国遗传医学中心主任邬玲仟教授表示，出生缺陷病种繁多，目前已知的有8000种~10000种，主要由遗传因素、环境因素及两者相互作用引发。
目前，出生缺陷在发达国家已成为婴儿死亡的第一位原因，这一趋势在我国也逐渐显现；出生缺陷也是儿童残疾的主要原因，因治疗、残疾或死亡导致的疾病负担巨大。根据2003年的资料测算，我国每年新出生的唐氏综合征生命周期的总经济负担超过100亿元，新发先天性心脏病生命周期的总经济负担超过126亿元。
邬玲仟教授表示，严重遗传病是出生缺陷的主要原因，其新生儿发病率约为2%，主要由染色体异常综合征（发病率约为1.6%）和严重单基因病（发病率约为0.4%）组成。染色体异常综合征又分为常染色体非整倍体综合征、性染色体非整倍体综合征、染色体片段缺失/重复综合征、染色体微缺失/微重复综合征。
染色体是细胞核中载有遗传信息的物质，主要由DNA和蛋白质组成。染色体的完整性对于任何生物来说都极为重要，染色体既不能多也能少，仅仅某条染色体的一小部分出现异常就可能导致致命的后果。唐氏综合征就是人类21号染色体由正常的一对变为3条而导致的一种遗传疾病，也称21-三体综合征；携带这种染色体异常的患儿，有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形等，是最为常见的染色体异常导致的出生缺陷性疾病。我国唐氏综合征发生率约为14.7/万，每年新增2.3万~2.5万例。
邬玲仟教授表示，针对胎儿染色体非整倍体的产前筛查技术，主要包括血清学唐氏筛查、无创DNA产前检测、超声筛查3种。由于对医生的操作技术具有很高要求，仅有少数大型三甲医院能够开展针对颈后透明带等进行的超声筛查，因此前两种技术成为我国主要的筛查手段。
染色体异常筛查——
DNA检测技术更接近疾病本质
血清学唐筛是一种通过检测孕妇血清中的疾病相关蛋白浓度，并结合孕妇的体重、年龄和采血时孕周等因素，计算该孕妇生出先天缺陷胎儿的危险系数的检测方法；主要的筛查缺陷包括21-三体综合征、18-三体综合征和神经管畸形。
血清学唐筛的高风险孕妇，需根据孕周大小选择绒穿、羊穿、脐穿等穿刺操作，进行最终的产前诊断。邬玲仟教授表示，尽管血清学唐筛是目前最主要的筛查手段，但中孕期三联血清学筛查的检出率仅在70%左右，且有高于5%的假阳性率，让这一技术存在明显的不足。
结合我国14.7/万的唐氏综合征发生率，通俗地解释一下前述两个数字：在1万名接受血清学唐筛的孕妇中，会有大约500名孕妇被告知为高风险，但接受穿刺诊断后，最终确诊的真正唐氏儿只有9~10人；约98%高风险孕妇接受了不必要的穿刺，承受了一定的宫内感染和流产风险。此外，在筛查低风险、未接受穿刺诊断的孕妇中，约有4到6名唐氏儿被漏诊。血清学唐筛技术的局限性，决定了每10个唐氏儿中约有3~4个会被漏诊。
鉴于血清学唐筛并不理想的检出率和阳性预测值，针对唐氏综合征的筛查，寻找一项更加精准的产前筛查技术显得尤为重要，无创DNA产前检测（NIPT）应运而生。NIPT技术是基于大规模平行测序技术平台，通过对孕妇外周血中游离胎儿DNA的检测，发现来自21、18、13号染色体的游离胎儿DNA片段含量的改变，进行胎儿常见染色体非整倍体异常的预测。
2012年，原卫生部全国产前诊断技术专家组就该技术进行了论证，认为NIPT是一种近于诊断水平的产前筛查新技术。有专家表示，NIPT可以准确锁定靶向疾病的遗传学病因，虽与血清学唐筛一样，均取孕妇外周血血样进行检测，但其在检出率、阳性率、阳性预测值方面均具有显著的优势，21-三体异常的检出率可达98%~99%，而假阳性率仅为0.2%。这意味着，在1万名接受NIPT检测的孕妇中，仅有约1~2名孕妇需要接受不必要的穿刺诊断；在具有更高检测准确性的同时，NIPT大大减少了由于侵入性产前诊断操作带来的手术风险，完全可以取代传统血清学唐筛。
据初步估算，NIPT进入我国市场以来，已为近1000万名孕妇提供了检测服务、检出了数万名三体综合征患儿；尽管其具有极高的准确性和安全性，但与传统血清学唐筛相比，服务数量仍远远不足，经济因素成为其推广受阻的主要原因。
目前，我国开展孕中期唐筛三联法的收费一般在200元左右，而且已基本在各地纳入财政补助或医保报销，个人实际负担金额更低；而NIPT最初的收费标准普遍在2000元以上，且没有相关财政补助或医保报销政策，但这一状况应该得到改变。邬玲仟教授曾针对两种检测技术，牵头开展了一项卫生经济学相关研究，结果显示，综合考虑因假阳性带来的不必要穿刺诊断、漏诊带来的唐氏儿诊疗照护带来的资源消耗等因素，只要例均收费控制在1620元以内，开展NIPT的社会经济成本就会低于血清学唐筛，可以带来更高的社会收益。目前，绝大多数地方的收费标准已经低于这一费用临界点，广东省深圳市已将NIPT纳入医保报销。
贡献中国智慧——
染色体异常筛查再解世界难题
事实上，导致唐氏综合征的21-三体只是产前诊断发现的全部染色体异常中的一部分，甚至21、18、13三大染色体三体的占比也仅为1/4左右；其它的染色体异常问题同样可导致严重的出生缺陷，需要在产前筛查和诊断中予以高度重视。
比如染色体微缺失/微重复综合征（MMS）常见的临床表现包括先天性畸形、器官功能障碍、生长发育迟缓、智力残疾、自闭症等。目前，已被发现的染色体微缺失/微重复综合征有300余种，综合发病率远高于唐氏综合征的发病率；而且MMS大多为新发突变，其发生与孕妇年龄无关，常规产前检测技术难以发现，将NIPT检测范围扩展至染色体微缺失/微重复，也是临床的迫切需求。
专家表示，国际上对检测MMS的探索从未停止。多个国家和地区的科研院所、临床机构和检测企业等已开展大量研究，但对以DiGeorge综合征为代表的MMS检测的阳性预测值均不理想，无法达到临床一线应用的条件。直至不久前，本文开始所述的这项中国研究结果的发表，让人们又重新燃起了希望。
实验人员操作自动化工作站进行测序之前的文库制备
该研究由中南大学医学遗传学研究中心、湖南家辉遗传专科医院、湖南省妇幼保健院、联合我国一家创新型生物科技公司贝瑞基因共同完成。该研究招募了94085名自然受孕的检测者，通过无创胎儿游离DNA检测并行筛查非整倍体综合征、微缺失/微重复综合征，结果显示，在成本较低的低测序深度的基础上，通过拓展性无创DNA产前检测技术（NIPT Plus），不仅保持了非整倍体的高阳性预测值，而且对全基因组MMS也获得了理想的阳性预测值，其中最常见的DiGeorge综合征的阳性预测值达93%，远超同期国际同类技术水平。
实验人员使用高通量测序仪进行DNA测序
“NIPT技术亟待升级应用，但推广至临床应用必须有过硬的临床研究数据支持，我们的研究成果得到了同行的高度肯定。”邬玲仟教授表示，该领域的国际同行认为这一研究具有里程碑式的意义，“近10万人的大样本人群跟踪随访为NIPT Plus作为临床一线筛查技术提供了有力证据，为相关临床指南的制定提供了有力支撑”。
贝瑞基因公司首席信息官于福利博士表示，染色体片段缺失/重复和MMS的致病性CNVs一般只有几兆至几十兆碱基，片段较小；二代测序技术噪音较大，检测基因拷贝数变异很难；孕妇外周血中胎儿DNA含量分布峰值较低、信号微弱等，都是NIPT技术应用于MMS检测的技术难点。贝瑞基因利用PCR-free专利技术实现了较好的降噪效果，新的生物信息算法极大优于其他算法，加之临床团队和研发团队紧密配合促进技术迭代，共同促成了此次技术和研究上的重大突破。
邬玲仟教授表示，未来在更大范围内实现NIPT及NIPT Plus技术在临床的应用，还需要加强教育宣传工作，让百姓和医务人员都能意识到NIPT筛查的重要意义；还要加强产前诊断中心的服务能力建设，NIPT Plus技术将覆盖众多的染色体异常疾病，要提高医务人员对这些疾病筛查的辨识能力；同时要严格筛查技术开展的质量控制和规范管理。“NIPT Plus技术相关研究的例子，很好地说明了国家提倡的产学研一体化，非常有利于科技和产业的发展，最终造福老百姓”。
