两个月后，NIH和能源部“对了对时钟”，正式宣布10月1日为“人类基因组计划”官方正式起始时间。自此，先后由美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与、被誉为生命科学“登月计划”的“人类基因组计划”正式踏上征程，这一走就是将近13年。实际上，这种“竞争”也推动了“人类基因组计划”更加快捷地进行。“人类基因组计划”完成后，美国每年通过的药物几乎都有清楚的作用靶点说明。
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编者按20年前，我们对基因的了解还很有限，以至于当人类基因组草图公布的时候，引起了全球的瞩目，从电视到报纸，媒体在连篇累牍地报道该事件。20年之后的今天，我们不再满足于发现新的基因，而是编辑或改写基因，了解人的生老病死，改良作物品种，我们甚至还创造出了此前从未出现过的基因。从某种程度上来讲，我们在扮演造物主的角色。
本文就带你回顾当年激动人心的人类基因组计划，它是如何从一个雄心勃勃的开端，走到踌躇不前、困难重重的中间，最后还是取得了一个皆大欢喜的结果。下一个20年，我们能对基因做些什么，会有哪些惊喜的发现？
撰文 | 计永胜
责编 | 叶水送
2021年2月，《科学》（2月5日）和《自然》（2月11日）杂志出版人类基因组计划专刊，以纪念人类基因组草图发表20周年。
1953年，克里克和沃森发现DNA的双螺旋结构；1977年，沃特·吉尔伯特（Walter Gilbert）和弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）发明了DNA测序的方法。
基因组学研究里程碑事件，图片来自lehigh.edu
随后，包括EBV病毒在内的一些简单生物的DNA序列被测序成功。虽然有一些科学家建议对人类基因组进行测序，但面对人类基因组30亿碱基对的庞大规模，持续性的研究经费成为摆在研究人员面前的难题。
1986年3月，美国能源部（DOE）在新墨西哥州的圣塔菲（Santa Fe）召开会议，讨论人类基因组测序计划。诺贝尔生理或医学奖获得者罗纳托·杜尔贝科 （Renato Dulbecco）在《科学》杂志发表文章指出，对人类基因组的测序将成为肿瘤研究的关键转折点。
同年6月，加州理工学院莱诺·伊·胡德（Leroy E. Hood，1987年的拉斯克医学奖获得者）和劳埃德·史密斯（Lloyd Smith）改进了程序繁琐的Sanger测序法，发明了世界上第一台DNA自动测序仪。
可以说，不管是从现实需要还是技术支持，对人类基因组进行测序的时机已经相对成熟。
1990年4月，美国国立卫生研究院（NIH）和能源部共同发布人类基因组5年计划，该计划包括人类及模式生物基因组的测序和图谱绘制、数据收集和分析支持（算法改进、软件设计开发等）、技术研发和转让等。
同年8月，NIH开始对四种模式生物进行基因组大规模测序，包括山羊支原体（Mycoplasma capricolum）、大肠杆菌（Escherichia coli）、秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）和酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）。两个月后，NIH和能源部“对了对时钟”，正式宣布10月1日为“人类基因组计划”官方正式起始时间。
自此，先后由美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与、被誉为生命科学“登月计划”的“人类基因组计划”正式踏上征程，这一走就是将近13年。
当然，这期间也出现一些“插曲”，例如生物学家、“科学狂人”克雷格·文特尔（John Craig Venter）因为与“人类基因组计划”团队在基因组测序数据分享政策方面存在分歧，一气之下离开了NIH，并于1998年5月成立赛莱拉（Celera）生物技术公司，宣称将在3年内完成人类基因组测序工作。于是NIH不得不提高效率，加快进度，以免被文特尔抢先。实际上，这种“竞争”也推动了“人类基因组计划”更加快捷地进行。
最终的结果还是皆大欢喜的（注：在很多人看来，赛莱拉赢得了这场竞赛），国际人类基因组测序联盟和赛莱拉生物技术公司分别于2001年2月15日和2001年2月16日在《自然》和《科学》杂志发表人类基因组草图。
克林顿宣布人类基因草图完成，图片来自heterodoxology.com
“人类基因组计划”最终完成是在2003年4月，宣告“后基因组时代”到来。那么，“人类基因组计划”对当今科学研究有哪些影响？
美国西北大学网络科学研究所亚历山大·盖茨（Alexander J. Gates）等人在2月11日《自然》杂志撰文指出，“人类基因组计划”大大提升了我们对基因及其调控元件的认识，并协助研究人员确定众多药物的靶点[1]。
“人类基因组计划”最显著的特点就是数据量庞大，项目实施的13年中，得到“注释”的基因数量迅猛增加。自2001年开始，每年关于蛋白编码基因的学术论文数量在10000到20000篇，只要集中在CD4、TP53、TNF和EGFR等明星基因上。这都得益于“人类基因组计划”将数据获取方式由“单钩钓鱼”改为“细网捞鱼”。
近30年，数个人类“明星基因”论文发表趋势，从图中可看到HPG计划成功后，论文发表数量猛增
“人类基因组计划”还进一步确定了基因组中非编码序列的生物重要性。这些序列的改变不会影响蛋白的序列，但会干扰蛋白表达的网络，进而影响生物学功能。
2000年之后，科学家对基因非编码区域的了解兴趣一直未减
在2001年之前，明确某种药物全部蛋白靶点的概率不到50%。“人类基因组计划”完成后，美国每年通过的药物几乎都有清楚的作用靶点说明。
“人类基因组计划”不仅促进了生物学和生物医学的发展，而且积极深化了多学科合作的“大科学”融合。
自本世纪初，信息科学和计算机科学的发展更加迅速，“人类基因组计划”就是遗传学、生物化学、分子生物学和信息科学深度合作的成功案例，此后各类“组学”出现，共同构建生命科学的“大数据”时代。
与此同时，随着计算机算法的不断更新迭代、测序成本的逐渐降低，个人基因组学正在走进人们的日常生活。基因组测序的大众化更有助于我们了解人类自身遗传的多样性，最终服务医学发展，保障人类健康。
20年后，当我们回顾人类基因组计划时，人类已不再满足发现基因，而是修饰基因、编辑基因，甚至是创造一个此前从未出现过的基因。下一个20年，我们还能对这些人类基本的遗传单元做些什么呢？至少我们已感受到了当下基因治疗正如日中天地发展着，我们正在收获“人类基因组计划”当年播撒的果实。
作者简介
计永胜，中国科学技术大学生命科学与医学部青年讲师，曾担任安徽医科大学副教授，威斯康星医学院癌症中心做博士后。
参考资料
Alexander J. Gates, Deisy Morselli Gysi,Manolis Kellis & Albert-László Barabási.A wealth of discovery built on the HumanGenome Project — by the numbers. Nature 590, 212-215 (2021). doi:https://doi.org/10.1038/d41586-021-00314-6
